چگونه سلاآسترول مغز را به لپتین حساس کرده و گرسنگی و چاقی را مهار می کند؟

4 مارس 2019- اثرات ضد چاقی قوی سلاآسترول(Celastrol) در سال 2015 به طور گسترده ای منتشر شد. این دارو از ریشه ی گیاه تریپتریگیوم ویلفردی[1] یا درخت مو تندر خدا ، که یک گونه از تیره ی گوشوارکیان است، تهیه می گردد، تاثیر این دارو بر موشهای چاق، کاهش مصرف مواد غذایی تقریبا بمیزان 80 درصد بود که سبب کاهش وزن 45 درصدی این حیوانات می گردد.

 سلاآسترول حساسیت مغز را به لپتین افزایش می دهد، هورمون لپتین سیگنالهایی را به مغز ارسال می کند که به مغز می گوید ما به اندازه کافی غذا خورده ایم، اما تاکنون هیچ کس نمی دانست این کار چگونه انجام می شود. در مقاله ی منتشر شده در مجله ی Nature Medicine، دکتر Umut Ozcan، و همکارانش از بیمارستان کودکان بوستون در نهایت رمز و راز این مسیر سیگنالینگ را کشف و توضیح دادند.

تیم  Ozcan چند سال پیش، تاثیرات سلااسترول را با غربالگری بیش از 1000 ترکیب آن شناسایی کرد، بعد از آن دکتر اوزکان ERX Pharmaceuticals را تاسیس نمود تا سلاآسترول و دیگر سنسیتایزرهای لپتین را به صورت بالینی آزمایش کند؛ این شرکت در حال آزمایش سلااسترول در فاز اول آزمایشات بالینی است.

مطالعه ی جدید نشان می دهد که سلااسترول از طریق یک مسیر سیگنالینگ پیش التهابی با افزایش مقدار گیرنده ای به نام IL1R1 کار می کند. این گیرنده، که سیگنال های دریافت شده از سیتوکین اینترلوکین 1 را دریافت می کند، اساسا دروازه بان عملکردهای متابولیکی سلااسترول است.

اوزکان، محقق ارشد این تحقیق می گوید: اگر IL1R1 را تخریب کنیم، تاثیر سلااسترول در افزایش حساسیت به لپتین و اثرات ضد چاقی آن به طور کامل از بین می رود.

موشهایی با گیرنده های IL1R1 ناکارآمد و معیوب، همچنین سایر مزایای متابولیکی سلااسترول را (که شامل کاهش مقاومت به انسولین یا کاهش خطر ابتلا به دیابت نوع 2)، از دست می دهند.

آیا التهاب خوب است؟

به لحاظ علمی، این یافته ها تا حدودی شگفت انگیز به نظر می رسند، اما این نتایج در راستای اکتشافات قبلی دکتراوزکان هستند. مقالات منتشر شده در Nature Medicine(2011) و Cell(2017) نشان می دهند که ارتباط بین التهاب و چاقی از آنچه تصور می شد بسیار پیچیده تر است. قبلا تصور می شد که محرک های التهابی - سیتوکین ها یا فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ التهابی- به رشد چاقی و دیابت نوع 2 کمک می کنند. اما اوزکان و همکارانش نشان دادند که سیگنالینگ التهابی در حقیقت مفید هستند و برای کنترل هومیوستازی گلوکز ضروری می باشند. در واقع، لپتین خود یک سیتوکین پیش التهابی است.

اوزکان گفت: اساسا، من معتقدم که آبشارهای سیگنالینگ التهابی، اشتباها قربانی تحقیقات چاقی و دیابت شده اند، برعکس آنچه تصور می شد، کار ما نشان داده است که احتمالا اختلال در مسیرهای سیگنالینگ پیش التهابی است که به توسعه ی چاقی و دیابت نوع 2 منجر می شود. مشکل این است که بدن نسبت به سیگنالینگ سیتوکین مقاوم می شود و نه این که مشکل به دلیل فعالیت سیتوکین ایجاد می شود.

در هر صورت، هم اکنون محققان به این باور رسیده اند که می توان از سیگنالینگ سیتوکین، از طریق گیرنده ی ILR1، متابولیسم بدن را تغییر داد و به کاهش وزن کمک نمود.

یافتن  IL1R1

گیرنده ی ILR1 از طریق یک رویکرد گام به گام شناسایی شد. محققان ابتدا چگونگی تاثیر سلااسترول را بر تغییر بیان ژن در هیپوتالاموس( بخشی از مغز که لپتین سیگنال خود را به آن منتقل می کند) بررسی کردند. آنها از سه گروه از موشها در این بخش از تحقیق استفاده کردند: موشهای لاغر، موش هایی که با تغذیه ی بیش از حد چاق شده بودند و موشهایی که به دلیل فقدان گیرنده های کارآمد لپتین چاق شده بودند.

با آنالیز RNA در هیپوتالاموس هر سه گروه از موشها، اوزکانو همکارانش بر گروهی از ژن ها تمرکز کردند که تنظیم بالا دستی و پایین دستی آنها می توانست احتمالا با اثرات سلااسترول مرتبط باشد. در نهایت، جستجوی آنها به ژن هایی محدود شد که به طور خاص در موش های چاق بیش از حد تغذیه شده،-که هنوز دارای گیرنده های لپتین بودند-، تغییر کرده بود. به این ترتیبIL1R1  در بالای فهرست قرار گرفت.

یافتن IL1R1 گزینه های بالقوه جدیدی را برای درمان چاقی ارائه می دهد. Celastrol تاکنون نتایج دلخواهی را در از دست دادن وزن در مراحل اولیه آزمایش ایجاد نموده است، اما آیا ممکن است در نهایت تاثیرات آن کمرنگ شود؟ این موضوع ممکن است راه های دیگری را برای تحقیق باز کند.

دکتر   Ozcanمی گوید: ما در حال بررسی آنچه هستیم که بطور بالادستی IL1R1 را تنظیم می کند. این تحقیقات می تواند منجر به توسعه مولکول های جدید برای درمان چاقی و بیماری های مرتبط با آن شود. این یک فصل جدید برای درک نحوه ی تنظیم گرسنگی است.

منبع و سایت خبر:

Nature Medicine, 2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0358-x www.sciencedaily.com/releases/2019/03/190304134236.htm